因?yàn)榕R床上意外發(fā)現(xiàn)氯胺酮具有快速抗抑郁效果，讓科學(xué)家看到了研發(fā)高效抗抑郁藥物的希望。而氯胺酮的“前半生”是麻醉劑或毒品“K粉”，它帶給人類(lèi)最大的挑戰(zhàn)在于能否準(zhǔn)確把握氯胺酮抗抑郁的核心機(jī)制。

8月9日，《科學(xué)》刊發(fā)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院腦科學(xué)與腦醫(yī)學(xué)學(xué)院教授胡海嵐團(tuán)隊(duì)最新研究成果。他們發(fā)現(xiàn)，氯胺酮在進(jìn)入抑郁大腦后，特異性地靶向大腦中的“反獎(jiǎng)賞中心”——外側(cè)韁核腦區(qū)（LHb）。該腦區(qū)神經(jīng)元上的NMDA受體是氯胺酮起效的初始靶點(diǎn)。研究團(tuán)隊(duì)闡述了腦區(qū)特異性現(xiàn)象背后的神經(jīng)學(xué)基礎(chǔ)，并界定了神經(jīng)信號(hào)從外側(cè)韁核到海馬腦區(qū)的上下游關(guān)系。

由此，胡海嵐團(tuán)隊(duì)為氯胺酮的抗抑郁“路線”完成了一塊重要的“拼圖”。這項(xiàng)成果與團(tuán)隊(duì)之前的研究構(gòu)建起以外側(cè)韁核NMDA受體為核心的氯胺酮抗抑郁理論體系，將為臨床上氯胺酮的用藥策略與新型藥物研發(fā)提供理論指導(dǎo)。

一種分子如何“錨定”一個(gè)腦區(qū)

已有研究表明，氯胺酮主要是通過(guò)結(jié)合神經(jīng)元上的NMDA受體而起效的。也就是說(shuō)，氯胺酮的主要分子靶點(diǎn)是NMDA受體。氯胺酮是同步作用于全腦，還是首先作用于個(gè)別腦區(qū)？這在學(xué)術(shù)界尚無(wú)定論。

論文第一作者、在浙江大學(xué)從事博士后研究的陳敏介紹，他們?cè)O(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，嘗試在抑郁小鼠的腹腔注射氯胺酮，觀察小鼠大腦在短時(shí)間內(nèi)發(fā)生的變化。“在幾分鐘到一兩個(gè)小時(shí)的時(shí)間尺度內(nèi)，外側(cè)韁核的神經(jīng)元活性出現(xiàn)了顯著下降。但讓人驚訝的是，海馬和皮層等其他腦區(qū)的神經(jīng)元活性幾乎沒(méi)有任何改變?！?/p>

無(wú)論是體外腦片觀察還是在體電生理記錄，都顯示外側(cè)韁核是最先響應(yīng)的腦區(qū)?！斑@說(shuō)明氯胺酮對(duì)NMDA受體的作用呈現(xiàn)腦區(qū)特異性，而不是同步作用于多個(gè)腦區(qū)。最先響應(yīng)的腦區(qū)標(biāo)志著它與氯胺酮有更直接的相互作用。”胡海嵐說(shuō)。

作為一種有機(jī)小分子，氯胺酮怎么會(huì)作出“選擇”從而在特異腦區(qū)起效呢？研究團(tuán)隊(duì)對(duì)比觀察了抑郁癥小鼠中的外側(cè)韁核和海馬兩個(gè)腦區(qū)。

“NMDA受體是一種離子通道，在神經(jīng)元活躍時(shí)開(kāi)放。”論文第二作者、在浙江大學(xué)從事博士后研究的馬爽爽介紹，“而氯胺酮的靶向位點(diǎn)在離子通道內(nèi)部，在神經(jīng)元活躍、NMDA受體打開(kāi)時(shí)，氯胺酮才能趁機(jī)進(jìn)入，因此它的阻斷具有活動(dòng)性依賴的特點(diǎn)?！睂?shí)驗(yàn)顯示，抑郁大腦外側(cè)韁核神經(jīng)元的活動(dòng)性明顯高于海馬椎體神經(jīng)元，這導(dǎo)致氯胺酮有更多機(jī)會(huì)結(jié)合阻斷外側(cè)韁核的NMDA受體。研究人員還嘗試調(diào)節(jié)兩個(gè)腦區(qū)神經(jīng)元的活動(dòng)性，成功逆轉(zhuǎn)了它們對(duì)于氯胺酮的敏感程度。

細(xì)察兩個(gè)腦區(qū)神經(jīng)元的突觸，研究人員還發(fā)現(xiàn)一處不同——外側(cè)韁核神經(jīng)元的突觸外NMDA受體儲(chǔ)備明顯小于海馬神經(jīng)元。研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，這意味著少量的氯胺酮就能“覆蓋”外側(cè)韁核的NMDA受體，從而表現(xiàn)出更高的“阻斷效率”。

由此，關(guān)于氯胺酮的腦區(qū)特異性機(jī)制，胡海嵐團(tuán)隊(duì)指出其背后有多重神經(jīng)學(xué)基礎(chǔ)：它是由氯胺酮活動(dòng)性依賴的藥物特性、不同腦區(qū)神經(jīng)元的活動(dòng)性高低以及不同腦區(qū)突觸外NMDA受體的儲(chǔ)備等多種因素共同介導(dǎo)的。

誰(shuí)在上游，誰(shuí)在下游？

關(guān)于氯胺酮抗抑郁作用的核心機(jī)制，不僅需要有分子靶點(diǎn)的描述，更需要在神經(jīng)環(huán)路層面揭示初始靶點(diǎn)，特別是上游和下游的關(guān)系。

已有的研究提示，除了外側(cè)韁核外，其他腦區(qū)也參與了氯胺酮的抗抑郁作用，但沒(méi)有現(xiàn)成的證據(jù)表明誰(shuí)是主因。對(duì)此，研究人員設(shè)計(jì)了一組實(shí)驗(yàn)，特異性局部敲除小鼠外側(cè)韁核神經(jīng)元的NR1（NMDA受體的亞基），氯胺酮就不再具有快速抗抑郁的行為學(xué)效果。對(duì)這只小鼠同樣進(jìn)行氯胺酮腹腔注射，其海馬區(qū)的五羥色胺和BDNF沒(méi)有出現(xiàn)明顯升高。

這一實(shí)驗(yàn)表明，“外側(cè)韁核是氯胺酮作用的起始腦區(qū)，其在海馬引起的反應(yīng)很可能是作為下游反應(yīng)參與了氯胺酮的抗抑郁作用?！焙菇忉屨f(shuō)。如果把氯胺酮在腦內(nèi)的作用路徑比作打保齡球，外側(cè)韁核神經(jīng)元的NMDA受體就是其中的“1號(hào)球瓶”，氯胺酮在推倒“1號(hào)球瓶”后觸發(fā)了其他“球瓶”的系列反應(yīng)。

期待更系統(tǒng)全面的解釋

“氯胺酮為人類(lèi)認(rèn)識(shí)和攻克抑郁癥提供了一把鑰匙。”自本世紀(jì)氯胺酮快速抗抑郁效果被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，學(xué)術(shù)界涌現(xiàn)了大量氯胺酮抗抑郁機(jī)制的研究。胡海嵐研究團(tuán)隊(duì)是其中特色鮮明的一個(gè)，開(kāi)創(chuàng)了全新的研究視角，構(gòu)建了以外側(cè)韁核NMDA受體為核心的氯胺酮抗抑郁理論體系。

2018年，胡海嵐研究團(tuán)隊(duì)在《自然》發(fā)文闡述氯胺酮快速抗抑郁的腦機(jī)制，首次將抑郁癥與外側(cè)韁核的簇狀放電聯(lián)系起來(lái)，指出氯胺酮能通過(guò)結(jié)合外側(cè)韁核神經(jīng)元上的NMDA受體抑制簇狀放電；2023年，研究團(tuán)隊(duì)再次在《自然》發(fā)文，闡釋氯胺酮長(zhǎng)效抗抑郁的腦機(jī)制，指出氯胺酮獨(dú)特的“嵌入式”作用機(jī)制促成了其藥效持續(xù)時(shí)間遠(yuǎn)高于其半衰期。

此次發(fā)表在《科學(xué)》的論文則致力于回答腦區(qū)特異性機(jī)制和藥物作用的上下游關(guān)系。這為完整理解氯胺酮抗抑郁機(jī)制添加了一塊重要“拼圖”，為氯胺酮的臨床用藥和新型抗抑郁藥物的研發(fā)改造提供了理論指導(dǎo)。

在理解氯胺酮的抗抑郁機(jī)制方面，學(xué)術(shù)界目前主要有兩種主流學(xué)說(shuō)：一種是“去抑制”假說(shuō)，認(rèn)為抗抑郁是由于大腦中的“烏云”被驅(qū)散了，氯胺酮通過(guò)抑制腦內(nèi)過(guò)度激活的“剎車(chē)”從而緩解抑郁情緒；而另一種是“神經(jīng)可塑”假說(shuō)，認(rèn)為抗抑郁是由于增加了讓大腦快樂(lè)的物質(zhì)或連接，氯胺酮能促發(fā)大腦產(chǎn)生更多利于神經(jīng)生長(zhǎng)和建立突觸的物質(zhì)。

胡海嵐這項(xiàng)最新研究，一方面為外側(cè)韁核在“去抑制”過(guò)程中的核心作用提供了直接的實(shí)驗(yàn)證據(jù)；另一方面也不否認(rèn)神經(jīng)可塑性的影響，并進(jìn)一步界定了外側(cè)韁核腦區(qū)和其他腦區(qū)的神經(jīng)可塑性變化在抗抑郁路徑上的先后聯(lián)系。

“這一工作將以上兩種假說(shuō)自然地聯(lián)系在一起，也為以往在氯胺酮研究中發(fā)現(xiàn)的多種機(jī)制提供了更為統(tǒng)一的解釋?！焙拐f(shuō)。

2018年以來(lái)，胡海嵐團(tuán)隊(duì)的研究引發(fā)了臨床上的關(guān)注與跟進(jìn)。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院和中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院（301醫(yī)院）利用DBS抑制韁核放電，嘗試對(duì)13例難治型抑郁患者進(jìn)行治療，其中11例取得了顯著的療效。

“臨床上的反饋進(jìn)一步支持了我們以外側(cè)韁核為核心的抑郁癥新理論，也更加激勵(lì)我們繼續(xù)深入探索核心機(jī)制，為人類(lèi)最終攻克抑郁癥而努力?！瘪R爽爽說(shuō)。