自麻醉藥物問世170多年來，人們對其機制進行了大量研究，提出百余種假說，其中比較重要的有 “脂溶性學說”、“突觸學說”等。但學界認為單個學說無法涵蓋完整的麻醉機制，麻醉作用應(yīng)該是多效應(yīng)、多機制、多部位和多靶點的，即麻醉包括鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、肌松、催眠、抑制應(yīng)激等諸多效應(yīng)，因此沒有所謂單一的“麻醉”受體 。目前麻醉藥物分子生物學機制方面的研究已不足以全面反映麻醉的整體效應(yīng)。

腦電圖（electroencephalogram, EEG）采集大腦皮質(zhì)的電活動，是興奮性和抑制性突觸后活動的總和。越來越多的證據(jù)表明，其可以直接或間接地反映麻醉藥物作用的可能機制 ，包括不同麻醉藥物作用優(yōu)勢腦區(qū)，不同皮質(zhì)腦區(qū)之間的關(guān)聯(lián)以及其與丘腦，腦干的功能連接等。

因此，本文就EEG在不同麻醉藥物作用下分段頻譜的特征以及其在麻醉藥物影響腦網(wǎng)絡(luò)作用機制及腦功能連接研究中的應(yīng)用進行綜述，以期從神經(jīng)電生理角度探討麻醉藥物的作用原理，為進一步深入探尋麻醉藥物作用機制提供一定的理論依據(jù)。 

1 EEG的基本概念        

自20世紀20年代Hans Berger從人類頭皮表面記錄到腦電活動至今已有近百年的歷史。EEG是從顱外頭皮或顱內(nèi)記錄到的局部神經(jīng)元電活動的總和。從臨床醫(yī)學的角度來講，EEG是評價腦功能狀態(tài)的一個敏感指標，被應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷和研究，近年來也被廣泛用于心理學、認知、意識狀態(tài)等研究領(lǐng)域。EEG是由頻率、波幅、位相、波形等基本要素組成。EEG分析就是研究這些基本要素及其相互關(guān)系，并進一步分析其在時間序列及空間分布的特征。

腦電波根據(jù)頻率由大到小主要分為γ、β、α、θ和δ 5個頻帶。α波是EEG中具有標志性的節(jié)律，呈8~13 Hz，一般在閉眼且精神放松的狀態(tài)下出現(xiàn)，以枕區(qū)電壓最高，睡眠期的紡錘節(jié)律在頻率上與α波相似，但因為其出現(xiàn)在人的睡眠狀態(tài)，所以不是嚴格意義上的α節(jié)律；β波和γ波是大腦工作狀態(tài)時的快波活動；θ波和δ波則是睡眠時大腦的主要腦波；波幅也稱電壓，其與功率呈正相關(guān)，可反映能量的大??；調(diào)節(jié)調(diào)幅指調(diào)節(jié)腦波頻率及振幅變化的能力，反映腦波的穩(wěn)定性；位相代表腦電波形與時間的關(guān)系，在有腦局部病變時，異常棘、尖波的位相關(guān)系可作為病變定位的參考；腦波根據(jù)其不同的形態(tài)可分為正弦波、棘波、尖波以及復(fù)合波等；腦波的分布形式則包括廣泛性、一側(cè)性以及局灶性等；腦波的出現(xiàn)方式可分為活動、節(jié)律、爆發(fā)、陣發(fā)以及偶發(fā)等多種模式。

常規(guī)EEG一直沿用目測分析法，主要分析腦波的基本頻率，波幅以及波形特點。以定性為主的分析方法無法提取腦電活動所包含的豐富信息，難以滿足臨床和研究的需求。近年來腦電分析方法不斷推陳出新，包括分析腦電信號頻率特征的頻域分析、提取波形特征的時域分析、將EEG數(shù)據(jù)在頭皮表面的空間分布以色彩差直觀顯示出來的腦電地形圖、交叉頻率耦合、腦功能連接等 。

在麻醉藥物作用下，腦電的基本特性會發(fā)生改變，包括整體神經(jīng)元放電減少，減慢波形并增加其同步性 。麻醉過深時會發(fā)生爆發(fā)抑制，這是麻醉深度算法開發(fā)中最重要的時域技術(shù)之一，其特征為高頻、高振幅波與平坦跡線交替，有文獻報道爆發(fā)抑制可能與術(shù)后譫妄有關(guān) 。

2 不同麻醉藥物的EEG功率譜特征        

麻醉藥物與一個或多個靶點結(jié)合，通過神經(jīng)元超極化改變神經(jīng)活動，導(dǎo)致神經(jīng)抑制增加或突觸激發(fā)減少，這種在分子水平上的作用會影響大腦的電活動，從而引起EEG的特定變化 。不同麻醉藥物會產(chǎn)生不同的腦電動力學改變，這與藥物分子機制有關(guān)（圖1）。改變意識狀態(tài)的常見麻醉藥物包括γ?氨基丁酸A型（gama?aminobutiric acid type A, GABAA）受體激動劑、阿片受體激動劑、NMDA受體拮抗劑和α2受體激動劑等。下文就不同藥物的EEG頻譜特征進行分述。

2.1　丙泊酚

2.1.1　丙泊酚作用時皮質(zhì)腦電特征

丙泊酚的作用機制是與GABAA受體結(jié)合，開放氯離子通道，使突觸后神經(jīng)元超極化，進而產(chǎn)生抑制作用。GABA能抑制中間神經(jīng)元廣泛分布在大腦皮質(zhì)，并在相應(yīng)部位產(chǎn)生作用，引起意識的改變。丙泊酚對EEG的影響與其呈劑量相關(guān)，低濃度時前額區(qū)α波活動增多，β波百分比增加，γ波功率降低，大劑量時出現(xiàn)δ波、θ波和突發(fā)的電抑制 。有研究發(fā)現(xiàn)人在清醒時，α波主要分布在枕葉皮質(zhì)中，而在丙泊酚用藥后，α波前移至前額區(qū)，呈中高度空間連貫，同時枕區(qū)的α波裂解，這一過程稱為前部化 。因此，該學者認為枕區(qū)α波的喪失和額葉α波的空間連貫性增加可能是丙泊酚引起意識改變時的特征性EEG表現(xiàn)。該效應(yīng)被認為是基于a4b2d受體對腹側(cè)丘腦神經(jīng)元的麻醉敏感性的表達。這些神經(jīng)元投射到額葉皮質(zhì)，夾帶它們的活動，相反，向后突出的丘腦核不表達這些受體 。全身麻醉相較于睡眠是一種更深層次不可喚醒的狀態(tài)，其可能的原因在于雖然藥物引起的α波活動發(fā)生在與睡眠紡錘波類似的頻率范圍和空間分布中，但不同于睡眠紡錘波具有幾秒的不應(yīng)期以及瞬時包絡(luò)的特征，藥物誘導(dǎo)的α波活動不表現(xiàn)出這樣的不應(yīng)期，呈空間連貫。故兩者似乎在解剖學上，在生理學上都是不同的 。

2.1.2　丙泊酚深部EEG光譜和相位?幅度耦合特征

相位?幅度耦合是低頻相位對高頻振幅的調(diào)節(jié)作用，即游走全腦的低頻波干擾處理局部任務(wù)的高頻波，并且耦合的強度以任務(wù)相關(guān)的方式在大腦區(qū)域上不同，響應(yīng)于感覺、運動和認知功能的改變 。Huang等 在研究中發(fā)現(xiàn)丙泊酚給藥后，α波功率的增加不僅集中在額葉皮質(zhì)，在多個深層腦區(qū)普遍存在，尤其是前扣帶皮質(zhì)和丘腦。在前扣帶皮質(zhì)中他們觀察到α?γ相位?幅度耦合，但在其他腦區(qū)則沒有看到這一現(xiàn)象。因此他們認為前扣帶皮質(zhì)中的α?γ相位?幅度耦合和α波的中高度連貫可能是丙泊酚引起意識改變的特定標記。另外，他們的研究顯示α節(jié)律在左右前扣帶皮質(zhì)之間呈現(xiàn)雙向信息流，但從左到右的流動更強。雖然還不能清楚地解釋丙泊酚麻醉期間這種半球側(cè)向化的原因，但目前學界認為可能的解釋是從丘腦到兩個皮質(zhì)記錄位點的α波的時間延遲是不同的，皮質(zhì)半球之間的相互作用可能是丘腦?皮質(zhì)相互作用的間接反映 。

2.2　 苯二氮卓類藥物

 苯二氮卓類藥物（如地西泮、咪達唑侖等），常用于鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇或抗焦慮治療，這類藥物是通過腦內(nèi)苯二氮　　　　受體發(fā)揮作用的。該受體是GABA受體復(fù)合物的正性調(diào)節(jié)亞單位，其在GABA的介導(dǎo)下使細胞膜氯離子內(nèi)流增加，從而產(chǎn)生突觸后抑制性電位，引起細胞超極化，提高神經(jīng)元興奮闕值。低劑量 苯二氮卓類藥物可引起廣泛性α及β活動增加，以雙側(cè)額顳部為著，大劑量時也增加慢波活動。其對睡眠周期的影響表現(xiàn)為縮短睡眠潛伏期，增加非快速眼動睡眠Ⅰ~Ⅱ期。由于其作用機制與丙泊酚相同，因此其EEG特征也與丙泊酚相似。

2.3　阿片類藥物

阿片類藥物作為經(jīng)典的鎮(zhèn)痛藥物，作用于μ、κ和δ受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。到目前為止，阿片類藥物對于腦電的影響尚未有統(tǒng)一的定論。張丹等 推測β1和δ頻段功率百分比分別呈劑量依賴性的減少和增多，可能是阿片類藥物產(chǎn)生足夠鎮(zhèn)痛的指標。但其他學者認為α波對于阿片類藥物的起效是更敏感的 。

2.4　右美托咪定

右美托咪定是一種高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，具有鎮(zhèn)靜、部分鎮(zhèn)痛和抗焦慮的作用，在圍手術(shù)期應(yīng)用廣泛。右美托咪定與從藍斑突出的神經(jīng)元上的突觸前α2腎上腺素能受體結(jié)合，引起神經(jīng)元超極化和去甲腎上腺素釋放減少，這些神經(jīng)元的激活以及其對中腦和橋腦喚醒中心的抑制都會產(chǎn)生鎮(zhèn)靜狀態(tài)。一直專注于麻醉藥物腦電研究的Akeju和Brown 在右美托咪定鎮(zhèn)靜過程中觀察到的慢δ波以及紡錘波的時域形態(tài)類似于非快速眼動時期睡眠腦電的特征。因此，他們認為右美托咪定可以用于補償睡眠缺失，給睡眠帶來益處。他們還提出除了右美托咪定，其他麻醉藥物及輔助睡眠藥物都不會產(chǎn)生生理睡眠這一觀點。除此之外，越來越多的證據(jù)表明右美托咪定與生理睡眠存在相關(guān)性：下丘腦視前區(qū)域中的神經(jīng)元腎上腺素能發(fā)生抑制，而視前區(qū)域的抑制性輸入也是非快速眼動睡眠開始的重要因素；小劑量的右美托咪定即可產(chǎn)生合適的鎮(zhèn)靜狀態(tài)，具有對最小聽覺或觸覺刺激作出反應(yīng)的能力。

2.5　氯胺酮

氯胺酮是一種非特異性NMDA受體阻斷劑，散布在慢δ波中的快γ波活動是用氯胺酮維持全身麻醉的主要腦電特征 。鑒于氯胺酮隨著鎮(zhèn)靜水平的加深，增加腦血流量的同時出現(xiàn)快波活動，不同于其他藥物所見的典型麻醉EEG模式，其用于全身麻醉對于腦電深度監(jiān)測、腦波算法是一大挑戰(zhàn)。

2.6　吸入麻醉藥

吸入麻醉藥的麻醉機制尚不明確，可能涉及細胞膜、多種受體、離子通道與神經(jīng)遞質(zhì)。在氟烷和地氟醚麻醉期間，研究者們觀察到與丙泊酚腦電特征相似的EEG變化 。而這種密切相似性的原因被認為是由GABAA受體誘導(dǎo)多能干細胞的增強引起的 。然而，最近也有研究表明高濃度的七氟醚表現(xiàn)出不同于丙泊酚的快波活動和癲癇樣的腦波模式，這可能是其造成麻醉深度指數(shù)升高的原因 。 

3 EEG在麻醉藥物腦網(wǎng)絡(luò)作用機制研究中的應(yīng)用        

人腦具有很多重要的網(wǎng)絡(luò)屬性，具體而言，腦區(qū)內(nèi)部有高度密集的短連接，腦區(qū)間存在稀疏的長連接。這種特性可以使人腦實時的在多個系統(tǒng)之間傳遞消息、有效地組織內(nèi)外界信息，從而實現(xiàn)在不同功能腦區(qū)之間信息的高效交換。網(wǎng)絡(luò)屬性既反映了腦的功能分化和整合的信息交換屬性，又反映了人腦對各種刺激的超強自適應(yīng)能力 。學者們認為腦電復(fù)雜性腦網(wǎng)絡(luò)分析可用于評估患者的麻醉狀態(tài) 。

利用行為學、功能區(qū)毀損、影像學等方法，人們逐步闡明涉及各個功能腦區(qū)和皮質(zhì)下神經(jīng)遞質(zhì)傳遞的網(wǎng)絡(luò)狀結(jié)構(gòu)。最近的研究為丙泊酚誘導(dǎo)的大規(guī)模α頻帶同步化提供了合理的腦網(wǎng)絡(luò)機制 。這種機制主要依賴于增加從皮質(zhì)及丘腦神經(jīng)元到抑制中間神經(jīng)元投射的強度和衰減時間，增強丘腦內(nèi)在的α波活動，引起丘腦?皮質(zhì)α振蕩耦合。大量皮質(zhì)神經(jīng)元被招募進入這一高度同步的節(jié)律活動，這種大規(guī)模α活動被認為限制通信并有助于意識的改變。總之，同步α活動可能反映了丙泊酚作用所導(dǎo)致的丘腦皮質(zhì)環(huán)動力學轉(zhuǎn)變。 

4 EEG在麻醉藥物影響腦功能連接研究中的應(yīng)用        

腦功能連接的概念最早出現(xiàn)在EEG研究中。它度量空間上分離的不同腦區(qū)間時間上的相關(guān)性和功能活動的依賴關(guān)系，是描述腦區(qū)之間協(xié)同工作模式的有效手段之一。目前腦功能連接應(yīng)用于麻醉藥物研究的較少，現(xiàn)有文獻研究的藥物主要為丙泊酚。見圖2。

4.1　丙泊酚對皮質(zhì)內(nèi)腦功能連接的影響

有研究表明丙泊酚引起的反應(yīng)性喪失主要與額葉的連接減少有關(guān) 。Ku等 研究發(fā)現(xiàn)，在丙泊酚給藥后前額至頂葉方向的連接強度優(yōu)先降低。實際上，早有研究提出意識的喪失與大腦區(qū)域之間相互作用的破壞有關(guān) 。也有許多研究證實這一點，認為額頂功能連接在意識感知中起著重要作用 。還有其他腦網(wǎng)絡(luò)分析表明，額葉皮質(zhì)內(nèi)網(wǎng)絡(luò)之間的脫離也是丙泊酚的部分作用原理 。如圖3，對成年人使用丙泊酚前后進行腦電監(jiān)測，通過配對樣本t檢驗發(fā)現(xiàn)用藥前腦功能連接大于用藥后，圖4通過功能性磁共振成像發(fā)現(xiàn)丙泊酚用藥后額葉皮質(zhì)中的全腦連接性顯著下降。

4.2　丙泊酚對丘腦?腦干?皮質(zhì)腦網(wǎng)絡(luò)連接的影響

對于丘腦?腦干?皮質(zhì)腦網(wǎng)絡(luò)連接的研究，除了皮質(zhì)腦電外，往往還要借助深部腦電、腦功能成像等技術(shù)。既往文獻提出在麻醉狀態(tài)下，大腦皮質(zhì)、丘腦和腦干之間的溝通中斷被認為是意識改變的基礎(chǔ) 。國內(nèi)也有學者提出隨著丙泊酚用藥后鎮(zhèn)靜水平加深，前額葉皮質(zhì)和丘腦回路之間的功能連接減弱 。Alkire等 假設(shè)神經(jīng)意識網(wǎng)絡(luò)由腦干、下丘腦和基底皮質(zhì)調(diào)節(jié)，其核心是后扣帶皮質(zhì)，其對頂葉皮質(zhì)、額葉和前扣帶皮質(zhì)等具有重要的投射。他們發(fā)現(xiàn)在麻醉狀態(tài)下，腦干與神經(jīng)意識網(wǎng)絡(luò)的連接中斷，這進一步證明了腦干在意識改變中的重要作用。一項功能性磁共振成像研究觀察到丙泊酚作用后，特異性和非特異性丘腦皮質(zhì)的功能連接發(fā)生差異性變化，特別是在左半球。其中，非特異性丘腦皮質(zhì)連接的變化可能與意識的喪失和恢復(fù)有關(guān) 。

4.3　麻醉藥物對于網(wǎng)絡(luò)微觀連接狀態(tài)和神經(jīng)元集合的影響

Wenzel等 研究了皮質(zhì)微電路層面上麻醉狀態(tài)的基本神經(jīng)特征后發(fā)現(xiàn)，對于跨皮質(zhì)區(qū)域處理的信息整合可以通過精細的局部神經(jīng)活動來改變，局部神經(jīng)元集合減少可能會導(dǎo)致人進入催眠狀態(tài)。這意味著意識的喪失主要來自神經(jīng)活動的不協(xié)調(diào)。麻醉藥物通過降低可辨別網(wǎng)絡(luò)微觀連接以及減少神經(jīng)元集合來破壞原有大腦的活動模式，進而宏觀尺度上的功能連接和信息整合也隨之改變。 

5 總結(jié)和展望        

過去十年研究者們主要提供了許多關(guān)于麻醉藥物的腦電頻域特征，近年來結(jié)合最新的腦電分析技術(shù)，人們得以更深入地探討可能的麻醉藥理機制。目前麻醉藥物引起意識改變的腦電機制大致分為兩類，一種是由慢波耦合快波及大規(guī)模的波同步化，干擾原有的信息任務(wù)處理，另一種是功能連接減弱，減少信息的相互傳遞。我們已經(jīng)詳述了迄今為止的麻醉藥物腦電的特征，令人感興趣的是，無論頻域、耦合、還是功能連接的改變，都與額葉有直接關(guān)系。這可能與額葉掌管運動中樞、視嗅聽覺、注意、行為程序制定、記憶及情緒等高級認知活動有關(guān)。

人腦是一個高效的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，不同的麻醉藥物會導(dǎo)致網(wǎng)絡(luò)發(fā)生不同的改變。相較于大家熟知的麻醉藥物分子細胞機制，復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)的研究才剛剛起步。麻醉狀態(tài)下大腦的電生理變化還需要結(jié)合更多的分析技術(shù)進一步探討及驗證，而研究的最終目的是服務(wù)臨床。不同麻醉狀態(tài)下，腦網(wǎng)絡(luò)拓撲結(jié)構(gòu)發(fā)生不同的改變，有些改變（如腦波的頻域分析）已被廣泛應(yīng)用于麻醉深度監(jiān)測儀，但其對于腦區(qū)的選擇僅限于前額，且對部分藥物監(jiān)測不準確?；诖耍X腦波波形特征、腦波耦合作用以及腦功能連接的改變等是否可以得出量化的指標和有效的特征去進行麻醉深度管理，以及圍手術(shù)期神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的預(yù)測，以便幫助臨床麻醉醫(yī)師做出決策也是我們下一步需要進行探索的方向之一。